고혈압과 베타 차단제
류재춘 심장내과
류재춘
현재 고혈압 치료의 문제점
최근 고혈압이 건강에 미치는 영향이 가장 크며 또한 고혈압 환자의 80%가 1가지 이상의 동반 질환을 가지고 있어 혈압관리가 사회적으로도 큰 문제가 되고 있다. 또한 뇌종중, 허혈성심질환은 115/75mmHg이상에서 수축기 혈압이 20mmHg, 확장기혈압이 10mmHg 증가할 때마다 2 배씩 증가되어 혈압상승에 의한 심혈관계질환이 조기에 일어 난다는 사실을 알고 있어야 한다. 그러나 실제로 우리나라에서 고혈압 치료율은 50%정도이며 고혈압 환자의 절반은 방치되고 있는 실정이다. 또한 치료받고 있는 환자의 50%는 목표혈압에 도달하지 못하고 있다. 이러한 문제는 고혈압 환자를 관리할 때 올바른 인식을 가지고 치료와 환자 교육에 임해야 한다. 더욱더 문제가 되는 것은 환자의 순응도이다. 보고에 의하면 1년간 고혈압치료를 받고 있는 환자중 50%정도가 2년내에 약물치료을 중단한다는 것이다. 끊임없이 환자에게 고혈압 약물치료의 중요성을 인식시키고 잘못된 상식에 대한 올바른 교육이 절실한 실정이다. 최근 고혈압 치료 약물중에서 논란의 대상이 되고 있는 베타 차단제에 대하여 정리해 보았다.
베타 차단제
베타차단제는 1964년에 Pritchard에 의하여 고혈압치료제로서 propranolol이 사용된 이후 Atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol등이 현재 국내에서 흔히 사용되는 베타차단제이다. 항고혈압제로서의 작용 기전은 심박수나 심박출량 감소, 중추신경계 억제 효과, 레닌 분비 억제, 말초 혈관저항감소, 혈관 순응도 개선등 여러작용이 관여 된다. 베타차단제는 약물마다 구조와 약물동태학이 달라 β1 선택성, 내인성 교감신경흥분작용, 수용성 또는 지용성등을 고려하여 약제를 선택해야 한다 (table 1). 고혈압 치료에 이상적인 베타차단제는 혈압을 140/90 mmHg 미만, 심박수를 70회/분 이하로 효과적으로 감소시키고 24시간에 걸쳐 지속적으로 혈압을 조절하는 약제여야 한다. β1 선택성 차단제 중에서 특히 내인성 교감신경 활성(ISA)이 없는 atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol 등의 약제가 고혈압 약제로 사용되며 β1 선택성 차단제가 현저한 사망률 감소 결과를 보였다.
Propranolol, metoprolol은 지용성으로 소장에서 흡수되고 대부분 간에서 대사되므로 생물학적 이용도가 다양하고 반감기가 짧다. Metoprolol은 대부분 CYP2D6에 의해 대사되며carvedilol 또는 nebivolol과 비교하여 대사에서 유전적 다양성에 대한 의존성이 커서 혈장 농도와 임상 반응이 개인별로 매우 다양하다. β1선택성이 있는 약제는 저용량에서 β1수용체만 선택적으로 억제하여 기관지수축에 영향이 덜하나 고용량시는 β2 수용체도 차단하므로 주의를 요한다. Propranolol, atenolol이 지질이상, 당뇨병등의 발생빈도가 타약제보다 높아 문제점으로 제기 되었으나 bisoprolol, nebivolol은 당, 지질대사에 영향이 없다.
Bisoprolol은 심장선택성이 크고 말초혈관이나 기관지에 대한 부작용이 적고 지질대사나 당대사에 영향을 주지 않고 지속적으로 혈압을 조절하며,. Carvedilol은 β, α1-수용체 차단제로써 강한 항산화 효과를 가지며 안지오텐신 Ⅱ의 생성을 차단하며Nebivolol은 내피세포의 NO에 작용해서 혈관확장에 관여하는 베타차단제다. 혈관확장성 베타차단제의 경우 말초혈관 저항이 감소하고, 심박출량에 대한 영향도 적고, 당과 지질 이상에 대한 영향이 적다. 동반질환이 있는 고혈압 환자에서는 bisoprolol 또는 nebivolol과 같이 24시간 효과가 지속적인 베타차단제를 사용하는 것이 환자의 순응도에 도움이 된다. 비선택성 β1차단제는 편두통이나 진전에 선호된다.
부작용으로는 당뇨병 환자에서 저혈당 증상이 숨겨지며 ,지질이상, 뷸면증, 우울, 악몽, 피로김, 발기부전, 서맥등이 있다. 갑자기 중단시 금단증상과 관상동맥질환 환자에서 협심증 증상이 나타나므로 2-3일 마다 절반으로 감량하고 적어도 3회이상 감량하는 단계별 감량이 요구 된다
베타차단제 최근 논란
2003년 JNC 7차 가이드라인에서는 thiazide 이뇨제를 고혈압 환자의 초기 치료제로 사용하고, 베타차단제, ACE 억제제, ARB, 칼슘차단제와 이뇨제의 혈압 감소 비율과 심혈관 보호 효과는 유사하다고 발표했다. 그러나 이 권고안은 1차예방 효과 보다는 2차적 심혈관 보호 효과에 근거하고 있다. 2006년 영국의 NICE 가이드라인은 일부 추가 적응증이 없다면 고혈압에서 1차 약제로 베타차단제를 사용하지 않도록 권고하였는데 이는 베타차단제가 다른 계열의 항고혈압제에 비해 심혈관 사건, 특히 뇌졸중 감소에 덜 효과적인 것으로 보이기 때문이었다. 이후 고혈압 치료에서 1차 약제로 베타차단제를 사용하는 것은 논쟁이 되어왔다. 그러나 2009년 유럽고혈압학회 가이드라인의 재검토 결과 베타차단제, 이뇨제, ACE 억제제, ARB, 칼슘차단제는 나이에 관계없이 혈압을 적절히 감소시키고 심혈관보호에 있어서도 유의한 효과를 나타내므로, 모든 약제가 고혈압 치료의 초기 및 유지요법에 적절하며 단독 또는 다른 약물과 병합요법으로 시행될 수 있다.
베타 차단제의 특히 노인 뇌졸증 감소에 대한 1차예방 이점이 부족한 것은 atenolol을 대상으로한 연구때문이며 새로 개발된 다른 베타 차단제와 동일시 해서는 안된다. 왜냐하면 반감기가 6시간- 9시간인 atenolol을 하루에 1번 투여한 연구 디자인에 심각한 문제점이 있기 때문이다.
베타차단제의 유용성
베타차단제는 심부전을 동반한 고혈압 환자, 관상동맥질환을 동반한 고혈압 환자, 교감신경 활성이 증가된 고혈압 환자, 심방세동이 동반된 고혈압 환자, 임신성 고혈압, 대동맥박리, 고혈압성 응급증등에 유용하게 사용된다.
베타차단제는 과거에는 심부전에 금기였으나 1990년대이후 여러 연구에서 장기적으로 심장기능을 개선시키고 사망률을 감소시켜 ACE억제제, 이뇨제, digitalis를 포함하는 표준치료를 하고 저용량부터 베타차단제를 사용해야 한다. 베타차단제가 만성 심부전에 작용하는 기전은 확장기 관상동맥 관류 시간 연장, 심근의 산소요구량 감소, 교감신경 활성에 의한 부정맥 감소, RAAS 억제, 세포 괴사 및 세포 자멸 억제등 이다. 심부전에 사용되는 베타차단제는 β1 선택성이 좋고 혈관확장효과가 있는 metoprolol, bisoprolol, carvedilol 및 nebivolol등이다,. 심장 쇼크와 저혈압일 경우는 제외하고 급성 심부전 환자에게 베타차단제를 권장한다.
베타차단제는 협심증에 효과적인 약제로 협심증 증상과 허혈을 감소시킨다. β1 선택성 베타차단제가 비선택성 베타차단제에 비해 이상반응과 예방 측면에서 더 효과적이므로 선호되며 협심증에 효과적인 약제로는 metoprolol, atenolol, bisoprolol이 있다. 메타분석에서는 관상동맥질환의 2차 예방에 있어서 모든 원인에 의한 사망, 재경색(reinfarction), 관상동맥질환 사망에서 bisoprolol과 carvedilol 을 포함한 베타차단제가 유의한 효과가 있는 것으로 입증되었다 안정형 협심증환자에서 일반적으로 심박동수는 안정시 분당 55-60회로하고 서맥과 관련된 증상이 없거나 심방전도 차단이 발생하지 않으면 50회 미만까지도 줄일 수 있다..
베타차단제는 고혈압을 동반한 당뇨병 환자에서 미세혈관 및 대혈관 위험을 감소시키는 데 있어서 ACE 억제제와 유사한 효과가 입증되었다. 또한 당뇨병성 신장병인 경우에는 ACE 억제제나 ARB 제제가 더 선호되지만, 베타차단제가 당뇨병 환자에게 금기는 아니다.
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베타차단제에 대한 권고사항
l 베타차단제는 혈압강하 효과가 있으며 다른 항고혈압제와 효과가 유사하고 허혈성 심잘환, 심부전, 폐쇄성 심근증, 대동맥 박리,부정맥을 동반한 고혈압환자에게도 사용된다.
l 베타차단제는 목표혈압에 도달하기 위하여 복합요법으로 다른약제와 사용 할 수 있으며, labetalol은 고혈압 응급증이나 긴박시 사용할 수 있다.
l 베타차단제는 hyperkinetic circulation (두근거림, 빈맥, 고혈압, 불안), 편두통, essential tremor 환자에 유용하다.
l 베타차단제를 사용할 때 여러가지 약제의 약리학적 다양성을 고려하여 선택한다.
l 베타차단제는 허혈성 심질환 환자의 혈관수술이나 여러 위험인자가 있고 이전에 베타차단제를 복용한 환자에서 사용시 수술로 인한 심근허혈과 심혈관계 합병증을 줄인다.
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